段燕文教授团队在ADC分子核弹头发掘、合成生物细胞工厂创建和生物智造产业化取得系列新突破

5日4日，中南大学湘雅国际转化医学联合研究院和新药组合生物合成国家地方联合工程研究中心段燕文教授团队，在应用微生物学领域世界领先杂志《Microbial Cell Factories》上，以论著形式在线发表了题为“Combinatorial metabolic engineering of Streptomyces sp. CB03234-S for the enhanced production of anthraquinone-fused enediyne tiancimycins”最新研究成果。研究采用了组合代谢工程策略，重建高产微生物细胞工厂CB03234-S1021，在30L发酵罐中，实现超过43 mg/L TNM的产量，这是迄今为止代表报告的蒽醌型烯二炔(AFEs)生物制造最高产量。此外，S1021产生了一种新型TNM衍生物，首次报道的环氧乙烷被双键取代的新型蒽醌烯二炔TNM-W，这是第一个非天然AFE衍生物。

烯二炔天然产物是迄今为止已知细胞毒性最强的小分子之一，分为九元环和十元环烯二炔。蒽醌骈合型烯二炔(AFEs)属于十元环烯二炔，是抗体偶联药物(ADCs)理想的核弹头分子。AFEs在原始宿主中的产量极低，原因可能是其超强的细胞毒性，这极大地限制了其生物合成研究以及作为ADCs弹头分子的研发。

段燕文教授团队2005年创建了国内合成生物学领域第一家工程研究中心—组合生物合成与天然产物药物湖南省工程研究中心（现为国家地方联合工程研究中心）和2008年创办中南大学转化医学研究中心(现为湘雅国际转化医学联合研究院)，通过团队拥有核心知识产权的微生物基因组挖掘技术、组合生物合成技术、高产细胞工厂构建技术、转化医学平台等，以教育、人才、科技三位一体统筹推进合成生物学驱动ADCs制药创新发展取得系列新突破，在国际权威期刊发表系列重要成果。获得AFEs多个新分子弹头(mBio 2016；JNP 2019)，证实AFEs代表性分子天赐霉素(TNM)和洋浦霉素(YPM)以及半合成类似物的不同DNA结合和切割机制，体内外评价优化选择ADCs弹头分子(JMC 2024)和纳米靶向颗粒(MP 2022；AS 2024)。从自建菌种资源库中，在Streptomyces sp.CB03234中发现的一类新的蒽醌骈合型十元环烯二炔Tiancimycins(TNMs)，对多种癌细胞系具有快速和完全的杀死能力。该菌株可以同时生产TNM-A与TNM-D两个同系物，但它们的总产量只有0.3 mg/L。经过多年系统深入研究，通过生物信息分析指导、生物合成机制阐述、生物合成元件的表征和开发(JIMB 2018；BB 2019；AMB 2019；ACS SB 2020；AMB 2020；MCF 2022；AMB 2024)，在30L发酵罐中，实现超过43 mg/L TNM的产量，有145倍的提升，这是迄今为止代表报告的蒽醌型烯二炔(AFEs) 最高产量，加速AFEs产业化开发，全面提升抗体偶联药物(ADCs)全新赛道的核心竞争力，是新质生产力的重要引擎。

团队系列研究获得了国家重大新药创制专项、国家111计划、国家自然科学基金重点项目和湖南省重点研发项目的支持。